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发际线有救了!脱发“真凶”现原形 腾讯AI立功

时间:6580-11-17 16:06:00来源:21世纪经济报道

前列腺增生和脱发患者的福音。

11月17日,腾讯宣布了一项AI医学的新进展——通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法,联合研究团队首次解析了II型5a还原酶(SRD5A2)的三维结构,并揭示了治疗脱发和前列腺增生的药物分子“非那雄胺”对于该酶的抑制机制。

SRD5A2是什么?对男性来说它非常重要。有着“人体最强雄激素”之称的二氢睾酮就由它催化而成。而二氢睾酮对于人体的发育和生理活动至关重要,它控制着男性性器官的发育,水平过低将导致男性性征缺陷,水平过高又会导致前列腺增生和脱发。

所以,当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时,可以通过抑制 SRD5A2 来降低患者二氢睾酮水平。

基于这个原理,非那雄胺(finasteride)作为SRD5A2 的高效抑制剂,一直被广泛用于治疗这类疾病。但是一直以来,SRD5A2的结构信息究竟是怎样的,人们始终没有获悉,这也导致SRD5A2催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制SRD5A2酶活的机制并不清晰。

一般来说,“模板建模”(template-based modeling)是目前最普遍的蛋白结构预测手段,但该方法的使用前提是,在人类已知的蛋白结构数据库(即PDB)当中,必须存在和预测的蛋白相似的结构,否则就无法使用。

而SRD5A2因为具有独特的七次跨膜结构,使得其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异,再加上SRD5A2是一类多次跨膜蛋白,这让传统用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法也难以奏效。

所以,SRD5A2长什么样,一直是业界未解之谜。而腾讯AI Lab 科研团队这次取得突破,是采用了“从头折叠”(de novo folding)方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构,并将其用于“分子置换”(molecular replacement, MR)的初始构型来解析晶体数据。

所谓“从头折叠”,是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法,虽然它不依赖于模板来预测蛋白结构,但根据此前的经验,通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高,难以满足晶体数据解析的精度需要。

为了解决这一问题,腾讯 AI Lab通过对自研的 tFold 工具进行三项技术创新,从而实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。

首先,实验室研发了“多数据来源融合”(multi-source fusion)技术,来挖掘多组多序列联配(multiplesequence alignment, MSA)中的共进化信息。

然后,借助 “深度交叉注意力残差网络” (deep cross-attention residual network,DCARN),能极大提高一些重要的蛋白2D结构信息(如:残基对距离矩阵)的预测精度。

最后,通过一种新颖的“模板辅助自由建模”(Template-based Free Modeling, TBFM)方法,将自由建模(Free Modeling, FM)和模板建模(Template-based Modeling, TBM)生成的3D模型中的结构信息加以有效融合,从而大大提高了最终3D建模的准确性。

目前,研究团队已经能将SRD5A2 的结构确定为2.8 原子级别高精度。而这一结果能直接推进科学家们对体内SRD5A2活性失调引发的各类疾病的理解,进而为基于SRD5A2结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。

据悉,该项联合研究成果已于近日登上了国际顶级期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。论文题为《人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》,由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。

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